We hebben 176 gasten online

Complicaties van acromegalie: epidemiologie, pathogenese en behandeling

Gepost in Gezondheid

 

Compicaties van acromegalie: epidemiologie, pathogenese en behandeling

 

 

Ontleend aan:
A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo et al.
Afdeling Moleculaire en Klinische Endocrinologie en Oncologie, 'Federico II' Universiteit van Napels, en Afdeling Endocrinologische en Metabole Wetenschappen en Centrum voor Uitmuntendheid
voor Biologisch Onderzoek, Universiteit van Genua, Italië
Endocrine Reviews 2004; 25: 102-52

In dit overzichtsartikel worden de complicaties van acromegalie per orgaansysteem behandeld. De verhoogde sterftekans komt voor rekening van hart- en vaatziekten en aandoeningen van de ademhalingsorganen, maar mogelijk dragen ook maligniteiten aan de oversterfte bij. De meest voorkomende cardiale complicatie is hypertrofie van beide ventrikels, onafhankelijk van hypertensie. Naarmate de ziekte langer duurt, treden diastolisch en systolisch functiestoornissen op. Daarbij komen aritmieën, klepgebreken, hypertensie, atherosclerose en endotheelafwijkingen voor. Adequate behandeling door middel van operatie of geneesmiddelen, in het bijzonder somatostatine-analoga, vermindert de cardiovasculaire morbiditeit. Ziekten van de ademhalingsorganen, slaapapneu en ventilatiestoornissen dragen eveneens in belangrijke mate bij tot de verhoogde mortaliteit en worden gunstig beïnvloed als de hypersecretie van groeihormoon (GH) en IGF-I tot staan gebracht wordt. Een verhoogd voorkomen van colonpoliepen en een grotere recidiefkans bij ongecontroleerde hypersecretie van GH en IGF-I is door verscheidene onderzoekers gemeld. Het frequenter voorkomen van maligniteiten in andere organen is minder overtuigend bewezen. Ten slotte, de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en invaliditeit is artropathie. Deze is in de beginfase nog reversibel, maar niet meer wanneer de ziekte jarenlang onbehandeld is gebleven.

Complicaties van het beenderstelsel
Epidemiologie
Wanneer de diagnose acromegalie gesteld wordt, heeft het merendeel van de patiënten reeds gewrichtsklachten. Tussen het geschatte begin van de acromegalie en het optreden van gewrichtsaandoeningen verloopt ongeveer 10 jaar; variatie tussen 0 en 27,5 jaar is beschreven. De ernst van de artropathie lijkt niet gecorreleerd te zijn met de duur van de ziekte. De aandoeningen van gewrichten en peesaanhechtingen vormen één van de voornaamste oorzaken van morbiditeit en invaliditeit bij deze patiënten. Bij onderzoek wordt vaak crepiteren waargenomen. De meest voorkomende klacht is intermitterende pijn, verergerend bij bewegen.
Zowel gewrichten van de romp als van de ledematen zijn aangedaan. Ruim de helft van de patiënten klaagt over nek- of rugpijn; afwijkingen werden slechts bij 20-25% gevonden. Bij tot 74% van de patiënten zijn de ledematen betrokken, in eenderde van de gevallen min of meer ernstig. Het meest frequent is de knie aangedaan, gevolgd door schouder, heup, enkel, elleboog en handgewrichten. Vaak zijn de gewrichten stijf en gezwollen; nogal eens komt hydrops voor. In aspiraten van synoviaal vocht wordt geen teken van ontsteking of kristaldepositie gevonden; het is een degeneratief proces. Er kunnen zowel hypermobiliteit als bewegingsbeperking optreden.

Pathogenese
De pathogenese van de artropathie is ingewikkeld en heeft te maken met zowel overmaat van GH en IGF-I als secundaire degeneratieve processen. Veel in vitro studies hebben zich beziggehouden met het effect van GH en IGF-I op chondrocyten. Historisch interessant is dat het de ongevoeligheid in vitro van kraakbeen voor GH was die Salmon en Daughaday in 1957 ertoe bracht een secundair mediërende stof te veronderstellen die later IGF-I genoemd is. Chondrocyten zijn evenals andere cellen in staat IGF-I te maken en lokaal af te geven. GH stimuleert de productie. IGF-I bindt specifiek aan chondrocyten, vooral als deze prolifereren, zet aan tot DNA-synthese, celdeling en synthese van proteoglycanen en glucosaminoglycanen, en reguleert de collageensynthese. Ook op botweefsel hebben GH en IGF-I dergelijke effecten.
Op grond van experimenteel werk kan een hypothese omtrent de pathofysiologie van de artropathie bij acromegalie worden opgesteld. In het beginstadium stimuleert het verhoogde GH de lokale productie van IGF-I in kraakbeen. Dit leidt, samen met in overmaat circulerend IGF-I, tot vermenigvuldiging en verhoogde activiteit van chondrocyten in de gewrichten en toegenomen matrixformatie. Het verdikte kraakbeen maakt de gewrichtsspleet wijder, verandert de mechanische verhoudingen in het gewricht en veroorzaakt hypermobiliteit. Radiologisch worden verwijding van gewrichtsspleten en hypertrofie van de weke delen rond de gewrichten gedocumenteerd. GH prikkelt ook de bindweefselcellen waardoor periarticulaire weefsels toenemen. Hypertrofie van de synovia verergert de gestoorde mechanische belasting van het gewricht. Tot dit stadium is de artropathie nog reversibel als de hypersecretie van GH en IGF-I bedwongen wordt. Bij progressie van de ziekte ontstaan fissuren in het kraakbeenoppervlak; regenererend fibreus kraakbeen groeit buiten proportie, meer dan bij artrose, vermoedelijk als gevolg van stimulatie door GH. Vaak treedt verkalking op in het fibreuze kraakbeen, waardoor osteofyten gevormd worden. In verder gevorderde stadia lopen de fissuren tot in het subchondrale bot, worden breder en raken ondermijnd, waardoor kraakbeenulcera ontstaan. Het onderliggende bot toont versnelde omzetting, wordt ivoorachtig en het komt tot vorming van subchondrale cysten. Uiteindelijk wordt het gewrichtskraakbeen weer dunner, de gewrichtsspleet is vernauwd. Het proces vertoont nu gelijkenis met artrose. In dit stadium valt niets meer te verwachten van GH-suppressie.

Artropathie bij acromegalie
Artropathie is de meest gehoorde klacht wanneer een patiënt met acromegalie zich aandient. Al vroeg ontstaat in veel perifere gewrichten een radiologisch waarneembare verwijding van de gewrichtsspleet. Er is weinig overeenstemming tussen de radiodiagnostische bevindingen en de klachten. Over de handgewrichten wordt zelden geklaagd, maar radiologische afwijkingen vindt men bij meer dan de helft van de patiënten. De veranderingen bestaan uit verwijde gewrichtsspleten, verbreding van de toppen van de distale falangen ('tufting'), osteofyten vooral aan de bases van de distale falangen, kalkneerslagen in peesaanhechtingen, verkalking van het gewrichtskapsel. Minder vaak komen eburnatie en subchondrale cystevorming voor, wat duidt op ernstige kraakbeendestructie. Radiologische afwijkingen van knie en heup worden bij meer dan de helft van de patiënten gevonden. Ernstige degeneratieve veranderingen van de heup zijn minder frequent en kunnen eenzijdig zijn. Zij komen voor bij bejaarde patiënten die lang zijn blootgesteld aan verhoogde hormoonspiegels. De auteurs vermelden dat 11% van hun patiënten boven de 60 jaar al een heupprothese had.
Ook aan de wervelkolom zijn belangrijke afwijkingen aan te wijzen: verbreding van tussenwervelschijven, vergroting van wervels en osteofytvorming door uitgroei van bot in kraakbeen en ligamenten. Rugpijn komt veel voor. De botappositie aan de voorzijde van de wervels kan in ernstige gevallen de tussenwervelschijven overbruggen, zodat het lijkt op de diffuse idiopathische skelethyperostose (DISH-syndroom) die voorkomt bij diabetes en jicht. De borstkas ondervindt ingrijpende veranderingen ten gevolge van de overmaat van GH en IGF-I. Echografisch is aangetoond dat de gewrichten verdikt zijn bij actieve acromegalie, maar ook bij geopereerde patiënten die reeds lang normale GH- en IGF-I-spiegels hebben. Prognathie, die bijdraagt aan het typische uiterlijk van acromegalie, gaat gepaard met verbreding van de ruimten tussen de gebitselementen en kan leiden tot malocclusie en klachten van het kaakgewricht. De auteurs vermelden dat een verwijzing nogal eens via tandarts of kaakchirurg loopt.

Het carpale-tunnelsyndroom
De prevalentie van het carpale-tunnelsyndroom wordt opgegeven van 20 tot 52%, of zelfs 64% bij presentatie. Bij het overgrote deel van de patiënten wordt een subklinische zenuwgeleidingsstoornis aangetroffen. Neuropathie van de nervus medianus komt eerder voort uit oedeem van de zenuw binnen de tunnel dan door druk van buiten. Na normalisering van de GH-spiegel nemen de zwelling van de zenuw en de symptomen snel af.

Verandering van botmassa
Acromegalie doet zowel de botappositie als de botresorptie toenemen. Mededelingen in de literatuur over de botdichtheid zijn tegenstrijdig. De discrepantie is vermoedelijk toe te schrijven aan verschillen in methodiek en patiëntenmateriaal. Over het geheel lijkt een overmaat aan GH en IGF-I de dichtheid van het corticale bot te doen toenemen, terwijl hypogonadisme het anabole effect van GH op trabeculair bot tenietdoet.

Effect van normalisering van GH en IGF-I op het beenderstelsel
In hoeverre de artropathie bij acromegalie omkeerbaar is door verlaging van de GH- en IGF-I-spiegels is nog de vraag. Gezien de uitgebreide structurele gewrichtsafwijkingen en het beperkte reparatievermogen van chondrocyten lijkt een belangrijke verbetering onmogelijk. Toch is na operatie of behandeling met somatostatine-analoga verbetering beschreven. Pijn, crepitatie en bewegingsbeperking nemen bij het merendeel van de met octreotide behandelde patiënten af. Het kraakbeen wordt, gemeten met echografie, minder dik, maar niet normaal. De auteurs toonden aan dat na 12 maanden behandeling met octreotide-LAR de kraakbeendikte in schouder, pols en knieën was afgenomen, en wel significant meer bij de genormaliseerde patiënten dan bij degenen bij wie de ziekte niet onder controle was. Ook het carpale-tunnelsyndroom verbetert significant bij de meeste patiënten na beheersing van de hypersecretie van GH en IGF-I.
De algemene conclusie luidt dat sommige vroege veranderingen van artropathie bij acromegalie, zoals verdikking van gewrichten en osteopenie, omkeerbaar zijn door suppressie van GH en IGF-I, maar dat late complicaties van het beenderstelsel, zoals artrose en botmisvormingen, als blijvend beschouwd moeten worden.

Samenvatting
Artropathie is de voornaamste oorzaak van morbiditeit en invaliditeit bij acromegalie. De botveranderingen zijn kenmerkend voor het syndroom. Vaak worden radiologische afwijkingen van gewrichten gezien zonder dat er klachten zijn. In een vroeg stadium staat verdikking van het kraakbeen op de voorgrond, vervolgens treden degeneratieve veranderingen op tot uiteindelijk artrose. In een vroeg stadium is de artropathie nog reversibel, later niet meer.