We hebben 112 gasten online

Acromegalie; diagnostiek en behandeling

Gepost in Gezondheid

A.J. van der Lely W.W. de Herder, L.J. Hofland en S.W.J. Lamberts
 
Acromegalie is de eerste hypofysaire ziekte waarvan bekend werd dat deze veroorzaakt wordt door excessieve productie van groeihormoon door een adenoom van de hypofysevoorkwab.1 Acromegalie veroorzaakt een complex van symptomen, waarvan de belangrijkste staan vermeld in de tabel. belangrijskte klachten patiënten met acromegalieDe verhoogde groeihormoonproductie wordt bijna altijd veroorzaakt door een hypofyseadenoom. Daarnaast is de oorzaak in een zeer klein aantal gevallen een neuro-endocriene tumor die een ectopisch groeihormoon-stimulerend hormoon (GHRH) produceert.3-5 Het onder invloed van de verhoogde groeihormoonspiegel voornamelijk door de lever excessief geproduceerde ‘insulin-like growth factor’ (IGF)-I brengt de groeistimulatie teweeg, terwijl de verhoogde groeihormoonconcentratie vooral diabetogene effecten heeft.6 Het beschikbaar komen van kennis omtrent de receptorstructuur, de postreceptoreffecten en de ligansreceptorbinding van groeihormoon, IGF-I en somatostatine heeft gevolgen gehad voor het inzicht in de pathofysiologie van acromegalie. Daarnaast zijn er recentelijk groeihormoon- en IGF-bindende eiwitten ontdekt die specifieke functies hebben bij het reguleren van groeihormoon- en IGF-I-effecten op weefselniveau.78Deze nieuwe ontwikkelingen zijn niet alleen belangrijk voor ons begrip van de symptomen van patiënten met acromegalie, maar hebben ook gevolgen voor de diagnostiek en therapie van deze ziekte.(Patho)fysiologie
In de normale situatie wordt de secretie van groeihormoon gereguleerd door de hypothalamus. Door afwisselend GHRH als stimulerend hormoon en somatostatine als groeihormoonproductie-remmend hormoon te secerneren, veroorzaakt de hypothalamus een pulsatiele groeihormoonafgifte door de hypofyse. Voor de regulatie van de GHRH- en de somatostatinesecretie zijn vooral hypothalame cholinerge systemen van belang.9 De somatostatinesecretie wordt veroorzaakt door het wegvallen van een door acetylcholine gemedieerde remming. Sterke stimulatoren van de GHRH- en groeihormoonsecretie zijn aminozuren en corticosteroïden. Bij chronische toediening remmen corticosteroïden echter de groeihormoonsecretie.1011 Glucose kan, alleen in geval van acromegalie, een krachtige stimulator van de groeihormoonsecretie zijn. Deze paradoxale reactie van de serumspiegel van groeihormoon werd in het verleden dan ook veelal als de gouden standaard voor het bevestigen van de diagnose ‘acromegalie’ gebruikt.12 (De reactie is paradoxaal, want normaal daalt de groeihormoonconcentratie door glucose.)Het is nog steeds onbekend waarom er in de hypofysevoorkwab op een gegeven moment een adenoom met een overmatige groeihormoonproductie ontstaat. Wel is inmiddels duidelijk geworden dat waarschijnlijk vrijwel alle hypofysetumoren monoklonaal zijn.13 Het is gebleken dat bij 30-40 van de groeihormoon-producerende adenomen een puntmutatie is opgetreden in de G?-subunit van de GHRH-receptor, die tot gevolg heeft dat er ook zonder de aanwezigheid van GHRH een sterke activering van het postreceptormechanisme optreedt, met als gevolg een overproductie van groeihormoon.14 Tevens blijkt vrijwel elk groeihormoon-producerend hypofyseadenoom gevoelig te blijven voor de remmende werking van somatostatine.15 Deze gegevens maken een primaire hypofysaire oorzaak voor het ontstaan van de ziekte aannemelijk.Het ‘native’ somatostatine 14 oefent zijn werking uit via tenminste 5 somatostatinereceptoren (sst1-sst5).1617 De klinisch beschikbare cyclische somatostatine-analoga (octreotide en somatuline (dit laatste is niet in Nederland geregistreerd)) hebben een hoge affiniteit voor de sst2- en sst5-subtypen en in mindere mate voor sst3.18 Deze receptoren lijken naast de afgifte van hormonen (zoals groeihormoon) ook de tumorcelgroei te beïnvloeden. Op dit moment worden er lineaire analoga ontwikkeld, die de verschillende sst-receptoren min of meer selectief met hoge affiniteit kunnen binden, zodat in de toekomst hormoonproductie en tumorgroei mogelijk apart kunnen worden beïnvloed.19In het serum wordt groeihormoon gebonden aan zogenaamde groeihormoon-bindende eiwitten (GHBP's). De functie van het GHBP met hoge affiniteit en lage capaciteit bij de mens lijkt vooral die van buffervoorraad te zijn. Dit GHBP blijkt identiek te zijn aan het extracellulaire gedeelte van de groeihormoonreceptor.20-23 Deze receptor behoort tot de cytokinenreceptorfamilie, waartoe ook de receptoren van onder andere prolactine, interleukinen en tumornecrosisfactor behoren.24 Deze receptoren vertonen grote overeenkomsten in hun extracellulaire en verschillen sterk in hun intracellulaire gedeelten, in tegenstelling tot de receptoren van groeifactoren als IGF-I en IGF-II, en van insuline, die vooral intracellulair structurele overeenkomsten vertonen.25Behalve groeihormoon is ook IGF-I gebonden aan bindende eiwitten (IGFBP's). Hiervan zijn 6 typen bekend. De belangrijkste in het serum zijn IGFBP-1 en IGFBP-3; de overige spelen waarschijnlijk vooral een autocrienparacrien regulerende rol. IGFBP-1 heeft een mogelijke transmembraantransportfunctie voor het transport van IGF-I van het bloed naar de weefsels.26 Daarnaast kan het ook door IGF-I gemedieerde effecten (zoals hypoglykemie) remmen. Het is waarschijnlijk dat de vrije IGF-I-concentratie de werkelijke biologische effecten van IGF-I bepaalt. Het is pas recentelijk gelukt een methode te ontwikkelen om die vrije IGF-I-spiegel te meten.27 Er bestaat een negatieve correlatie tussen de insulinespiegel en de IGFBP-1-spiegel, en een zwakke negatieve correlatie tussen de IGF-I- en de IGFBP-1-spiegel. De rol van glucose in de directe IGFBP-1-regulatie is onduidelijk. Octreotide en somatostatine 14 doen de IGFBP-1-spiegel toenemen.2829 IGFBP-3 heeft vooral een bufferende werking voor IGF-I. De concentratie neemt toe onder invloed van groeihormoon en niet van IGF-I.3031
DiagnostiekOp zich lijkt acromegalie door de klinische manifestaties een eenvoudig te diagnosticeren afwijking. Het blijkt echter vaak jaren te duren voor de karakteristieke kenmerken worden onderkend als uitingen van het ziektebeeld.3233Dit is waarschijnlijk het gevolg van de vaak langzame progressie van de ziekte en de bestaande overlap met mensen met grove gelaatstrekken. Bij vermoeden van acromegalie kan het onderstaande van nut zijn.

Laboratoriumdiagnostiek.

Zoals reeds vermeld, remt glucose in geval van acromegalie de groeihormoonsecretie onvoldoende. Hiervan wordt gebruikgemaakt in de orale glucosetolerantietest (OGTT), die tot voor kort de gouden standaard was voor het aantonen van de ziekte acromegalie. De door groeihormoon veroorzaakte verhoogde IGF-I-concentratie in het serum correleert sterk met de groeihormoonconcentratie 2 h na inname van 75 g glucose (zoals bij de OGTT gebeurt), zodat om praktische redenen één enkele meting van de IGF-I-spiegel een even goed biochemisch diagnosticum is bij vermoeden van acromegalie als de klassieke en meer omslachtige OGTT-bepalingen.634 Behoudens groeihormoontherapie in hoge doseringen zijn er namelijk géén andere klinische situaties bekend die een verhoogde IGF-I-waarde veroorzaken. Grinspoon et al. rapporteerden dat zij de door de grotere groeihormoonconcentraties verhoogde IGFBP-3-spiegel van het serum als diagnosticum voor acromegalie konden gebruiken;35 ons lukte dat niet. Wij vonden een duidelijke overlap in de IGFBP-3-waarden tussen gezonde personen en patiënten met acromegalie.36Het ‘at random’ bepalen van één enkele groeihormoonwaarde heeft geen zin voor diagnostiek of screening, daar een niet onaanzienlijk aantal patiënten door de pulsatiele afgifte van groeihormoon afwisselend verhoogde en eventueel normale groeihormoonconcentraties laten zien.

Radiologie.

Het maken van een röntgenopname van de sella turcica laat bij de meeste patiënten geen afwijkingen zien wanneer de tumor (nog) relatief klein is. Deze techniek kan derhalve niet voor screening worden gebruikt. CT is in de meeste centra een relatief eenvoudig toegankelijke onderzoeksmethode. CT heeft een redelijke resolutie van circa 5 mm. Tevens kan met behulp van contrastmiddelen extra informatie verkregen worden. MRI heeft een oplossend vermogen van circa 2 mm en tegenwoordig zijn ook voor deze techniek contrastmiddelen voorhanden (gadolinium).3738 Voor accurate beeldvorming van de tumor is MRI het beste. Deze techniek is echter vooralsnog om logistieke redenen moeilijker toegankelijk. Daarnaast kan met MRI niet adequaat botweefsel en dus ook infiltratie door een tumor van de schedelbasis afgebeeld worden.In geval van acromegalie is er een toegenomen kans op maligniteiten, met name van het colon. Bij het stellen van de diagnose is derhalve het onderzoeken van het colon op poliepvorming aan te raden, zeker wanneer bij het lichamelijk onderzoek huidwoekeringen (‘skin-tags’) worden gevonden.3940

CHIRURGIE EN RADIOTHERAPIE

Chirurgie.

Met de introductie van de transsfenoïdale selectieve adenomectomie van de hypofyse zijn de morbiditeit en de sterfte door de heelkundige behandeling van hypofyseafwijkingen sterk gedaald. Gezien de grootte van de adenomen in geval van acromegalie (daarbij is er een hoge frequentie van macroadenomen (diameter > 10 mm), waardoor praktisch alle adenomen extrasellaire groei laten zien), kan men zich gemakkelijk voorstellen dat de neurochirurg niet steeds in staat is om curatief te werk te gaan. Vele onderzoeken over het succesvol zijn van transsfenoïdale chirurgie zijn inconsequent en (of) onduidelijk aangaande het kenmerk dat als criterium werd gebruikt voor het wel of niet succesvol zijn van de ingreep. Alleen postoperatief herstel van zowel de groeihormoonspiegel als de IGF-I-spiegel en het verdwijnen van de paradoxale stijging van de groeihormoonconcentratie na glucosebelasting kunnen in feite als bewijs voor genezing worden gebruikt. Vele auteurs gebruiken echter een daling van de serumgroeihormoonconcentratie als enige graadmeter. Het doel van transsfenoïdale selectieve adenomectomie in geval van extrasellaire uitbreiding van het adenoom is eigenlijk voornamelijk om tumorreductie te bewerkstelligen, zodat het eenvoudiger wordt om de tumorrest radiotherapeutisch of medicamenteus te behandelen.4142Compressie van de N. opticus bij suprasellaire uitbreiding is een absolute indicatie voor chirurgie. Het is echter de vraag of elke patiënt, vooral bij afwezigheid van suprasellaire uitbreiding van het hypofyseadenoom, in aanmerking moet komen voor neurochirurgische therapie.

Radiotherapie.

Wanneer de serum-IGF-I-concentratie nog steeds verhoogd is na neurochirurgie of wanneer er contra-indicaties bestaan voor chirurgisch ingrijpen, kan men radiotherapeutische behandeling overwegen. Gebruikelijk is een dosering van 45 Gy, verdeeld over circa 25 sessies. Deze methode zal de groeihormoonproductie bij bijna alle patiënten doen dalen. Deze daling duurt echter vele jaren en met het dalen van de groeihormoonconcentratie ontstaat bij ongeveer de helft van alle patiënten hypopituïtarisme. Deze behandelingsmethode is dus vooral een manier om met medicamenteuze therapie op langere termijn te kunnen stoppen.42-44

MEDICAMENTEUZE THERAPIE

Dopaminergica.

Relatief hoge doses dopaminergica zijn nodig om klinische effecten te bereiken. Hoge doses bromocriptine (10-30 mg per dag of hoger) brengen bij minder dan 20 van de patiënten de groeihormoonspiegel terug tot in het normale bereik. Slechts bij 8 van de patiënten wordt een normalisatie van de IGF-I-waarde bereikt. Het nieuwere dopaminerge middel quinagolide is even weinig effectief als bromocriptine.45

Somatostatine-analoga.

Sinds de introductie van het cyclische somatostatine-analogon octreotide is de medicamenteuze therapie van acromegalie succesvoller geworden. Octreotide (50 µg subcutaan toegediend) veroorzaakt een daling van de groeihormoonspiegel binnen 2 h. Maximale suppressie wordt na 3 h bereikt; de onderdrukking kan tot 12 h aanhouden. Tijdens langdurige behandeling met octreotide kan bij 50-80 van de patiënten de groeihormoonspiegel en bij 37-81 de IGF-I-waarde normaal worden.4647De mate van suppressie van de groeihormoonspiegel na één enkele subcutane injectie van octreotide voorspelt de gevoeligheid van de patiënt voor het middel op lange termijn.48 Er komt geen secundaire, verworven ongevoeligheid voor octreotide voor en het middel wordt meestal goed verdragen. Aanvankelijk worden klachten over winderigheid, diarree en buikkrampen gemeld, maar deze zijn meestal tijdelijk en verdwijnen na 4-8 weken. Behoudens een verhoogde frequentie van galstenen zijn er eigenlijk weinig bijwerkingen op langere termijn.4950 Uit onderzoeken is gebleken dat de groeihormoonsecretie bij oudere (vooral mannelijke) patiënten een hoge gevoeligheid heeft voor octreotide.34Octreotide en het genoemde somatuline zijn inmiddels in een langwerkende intramusculaire vorm beschikbaar voor klinisch onderzoek. Deze middelen zorgen voor een continue effectieve spiegel, die bereikt wordt met 1 injectie per 10 dagen (somatuline) tot 30 dagen (octreotide). Onze eerste ervaringen met octreotide zijn zeer positief; bijwerkingen zagen wij nauwelijks en de effectiviteit is door de vlakke therapeutische serumspiegel beter dan bij de gebruikelijke 3 maal daagse subcutane toediening.51

Behandelingsschema.

Een goede selectie op grond van leeftijd, geslacht en tumorgrootte is noodzakelijk om de optimale therapie voor de patiënt met acromegalie te bepalen. Niet elke patiënt behoeft neurochirurgische therapie. Vooral de oudere mannelijke patiënt kan men meestal primair succesvol met somatostatine-analoga behandelen. Bij een recente consensusbijeenkomst werd een behandelingsschema voor acromegaliepatiënten opgesteld dat met bovenstaande overwegingen rekening houdt (figuur).52 Zie schema
behandelingsschema acromegalie patiënten

CONCLUSIE

De effectiviteit van de behandeling van acromegalie is sterk verbeterd sinds de introductie van het somatostatine-analogon octreotide. Effectieve controle van de hypersecretie van groeihormoon kan echter niet bij elke patiënt worden verkregen Vooral is de naar verwachting in de nabije toekomst in Nederland te registreren langwerkende intramusculaire vorm van octreotide erg patiëntvriendelijk. Als tumorgrootte op zichzelf een probleem is, is octreotide geen goede keuze. Het middel is namelijk niet zo effectief voor het bewerkstelligen van tumorschrompeling. In dat geval is neurochirurgische behandeling met transsfenoïdale selectieve adenomectomie de behandeling van eerste keuze, vaak in combinatie met radiotherapie. Na chirurgie, wanneer nog restactiviteit van de tumor aanwezig is, kunnen wederom somatostatine-analoga worden toegepast (in afwachting van de effectiviteit van de radiotherapie).
Aanvaard op 28 December 1995
Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Interne Geneeskunde III, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam. Dr.A.J.van der Lely, dr.W.W.de Herder en prof.dr.S.W.J.Lamberts, internisten; dr.L.J.Hofland, bioloog. Correspondentieadres: dr.A.J.van der Lely.

Literatuur
  1. Cushing H. Partial hypophysectomy for acromegaly. Ann Surg1909; 1:1002-7.
  2. Ezzat S, Forster MJ, Berchtold P, Redelmeier DA, BoerlinV, Harris AG. Acromegaly. Clinical and biochemical features in 500 patients.Medicine 1994;73:233-40.
  3. Melmed S. Extrapituitary acromegaly. Endocrinol Metab ClinNorth Am 1991;20:507-18.
  4. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med1990;322:966-77.
  5. Lamberts SWJ. Honderd jaar acromegalie: algemene lessenvan een zeldzame ziekte. Ned TijdschrGeneeskd 1986;130:902-4.
  6. Lamberts SWJ, Uitterlinden P, Verschoor L, Dongen KJ van,del Pozo E. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogueSMS 201-995. N Engl J Med 1985;313:1576-80.
  7. Holly JM, Cotterill AM, Jemmott RC, Shears D, al-Othman S,Chard T, et al. Inter-relations between growth hormone, insulin, insulin-likegrowth factor-I (IGF-I), IGF-binding protein-1 (IGFBP-1) and sexhormone-binding globulin in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf)1991;34:275-80.
  8. Hall K, Brismar K, Grissom F, Lindgren B, Povoa G.IGFBP-1. Production and control mechanisms. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;124 Suppl 2:48-54.
  9. Penalva A, Carballo A, Pombo M, Casanueva FF, Dieguez C.Effect of growth hormone (GH)-releasing hormone (GHRH), atropine,pyridostigmine, or hypoglycemia on GHRP-6-induced GH secretion in man. J ClinEndocrinol Metab 1993;76:168-71.
  10. Popovic V, Damjanovic S, Micic D, Manojlovic D, Micic J,Casanueva FF. Modulation by glucocorticoids of growth hormone secretion inpatients with different pituitary tumors. Neuroendocrinology1993;58:465-72.
  11. Bozzola M, Locatelli F, Gambarana D, Moretta A, ValtortaA, Giorgiani G, et al. Effect of corticoid therapy on growth hormonesecretion. Horm Res 1991;36:183-6.
  12. Ezzat S, Melmed S. Acromegaly: etiology, diagnosis andmanagement. Compr Ther 1991;17:31-5.
  13. Melmed S. Pituitary neoplasia. Endocrinol Metab ClinNorth Am 1994;23:81-92.
  14. Spada A, Vallar L. G-protein oncogenes in acromegaly.Horm Res 1992;38:90-3.
  15. Lamberts SW, Reubi JC, Krenning EP. Somatostatin analogsin the treatment of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:737-52.
  16. Raynor K, Reisine T. Subtypes of somatostatin receptorsare expressed in the anterior pituitary cell line GH3. J Pharmacol Exp Ther1993;264:110-6.
  17. Greenman Y, Melmed S. Expression of three somatostatinreceptor subtypes in pituitary adenomas: evidence for preferential SSTR5expression in the mammosomatotroph lineage. J Clin Endocrinol Metab1994;79:724-9.
  18. Patel YC, Greenwood MT, Warszynska A, Panetta R, SrikantCB. All five cloned human somatostatin receptors (hSSTR1-5) are functionallycoupled to adenylyl cyclase. Biochem Biophys Res Commun1994;198:605-12.
  19. Bruns C, Weckbecker G, Raulf F, Kaupmann K, Schoeffter P,Hoyer D. Molecular pharmacology of somatostatin-receptor subtypes. Ann N YAcad Sci 1994;733:138-46.
  20. Leung DW, Spencer SA, Cachianes G, Hammonds RG, CollinsC, Henzel WJ, et al. Growth hormone receptor and serum binding protein:purification, cloning and expression. Nature 1987;330:537-43.
  21. Roelen CA, Donker GH, Thijssen JH, Koppeschaar HP,Blankenstein MA. High affinity growth hormone binding protein in plasma ofpatients with acromegaly and the effect of octreotide treatment. ClinEndocrinol (Oxf) 1992;37:373-8.
  22. Ho KK, Valiontis E, Waters MJ, Rajkovic IA. Regulation ofgrowth hormone binding protein in man: comparison of gel chromatography andimmunoprecipitation methods. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:302-8.
  23. Amit T, Ish-Shalom S, Glaser B, Youdim MB, Hochberg Z.Growthhormone-binding protein in patients with acromegaly. Horm Res1992;37:205-11.
  24. Ihle JN, Witthuhn BA, Quelle FW, Yamamoto K, ThierfelderWE, Kreider B, et al. Signaling by the cytokine receptor superfamily: JAKsand STATs. Trends Biochem Sci 1994;19:222-7.
  25. Oh Y, Beukers MW, Pham HM, Smanik PA, Smith MC, RosenfeldRG. Altered affinity of insulin-like growth factor II (IGF-II) for receptorsand IGF-binding proteins, resulting from limited modifications of the IGF-IImolecule. Biochem J 1991;278:249-54.
  26. Mohan S, Strong DD, Hilliker S, Malpe R, Lee K, Farley J,et al. Dibutyryl cyclic adenosine monophosphate differentially regulates cellproliferation in low and high alkaline phosphatase SaOS-2 human osteosarcomacells: evidence for mediation by the insulin-like growth factor-II system. JCell Physiol 1993;156:462-8.
  27. Frystyk J, Skjaerbaek C, Dinesen B, Orskov H. Freeinsulin-like growth factors (IGF-I and IGF-II) in human serum. FEBS Lett1994;348:185-91.
  28. Herder WW de, Uitterlinden P, Lely AJ van der, HoflandLJ, Lamberts SW. Octreotide, but not bromocriptine, increases circulatinginsulin-like growth factor binding protein 1 levels in acromegaly. Eur JEndocrinol 1995;133:195-9.
  29. Ezat S, Ren SG, Braunstein GD, Helmed S. Octreotidestimulates insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) levels inacromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:441-3.
  30. Lamson G, Giudice LC, Cohen P, Liu F, Gargosky S, MullerHL, et al. Proteolysis of IGFBP-3 may be a common regulatory mechanism of IGFaction in vivo. Growth Regul 1993;3:91-5.
  31. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors andtheir binding proteins: biological actions. Endocr Rev1995;16:3-34.
  32. Klijn JGM, Lamberts SWJ, Jong FH de, Dongen KJ van,Birkenhäger JC. Interrelationships between tumour size, age, plasmagrowth hormone and incidence of extrasellar extension in acromegalicpatients. Acta Endocrinol (Copenh) 1980;95:289-97.
  33. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ,Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly.Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41:95-102.
  34. Lely AJ van der, Harris AG, Lamberts SW. The sensitivityof growth hormone secretion to medical treatment in acromegalic patients:influence of age and sex. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:181-5.
  35. Grinspoon S, Clemmons D, Swearingen B, Klibanski A. Seruminsulin-like growth factor-binding protein-3 levels in the diagnosis ofacromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:927-32.
  36. Herder WW de, Lely AJ van der, Janssen JAMJL,Uitterlinden P, Hofland LJ, Lamberts SW. IGFBP-3 is a poor parameter forassessment of clinical activity in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf)1995;43:501-5.
  37. Edelman RR, Warach SW. Magnetic resonance imaging (1). NEngl J Med 1993;328:708-16.
  38. Edelman RR, Warach SW. Magnetic resonance imaging (2). NEngl J Med 1993;328:785-91.
  39. Vasen HF, Erpecum KJ van, Roelfsema F, Raue F,Koppeschaar H, Griffioen G, et al. Increased prevalence of colonic adenomasin patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 1994;131:235-7.
  40. Ezzat S, Strom C, Melmed S. Colon polyps in acromegaly.Ann Intern Med 1991;114:754-5.
  41. Melmed S. Medical management of acromegaly – whatand when? Acta Endocrinol (Copenh) 1993;129 Suppl 1:13-7.
  42. Klibanski A, Zervas NT. Diagnosis and management ofhormonesecreting pituitary adenomas. N Engl J Med 1991;324:822-31.
  43. Hughes MN, Llamas KJ, Yelland ME, Triocony LB. Pituitaryadenomas: long-term results for radiotherapy alone and post-operativeradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:1035-43.
  44. Clarke SD, Woo SY, Butler EB, Dennis WS, Lu H, CarpenterLS, et al. Treatment of secretory pituitary adenoma with radiation therapy.Radiology 1993;188:759-63.
  45. Jaffe CA, Barkan AL. Treatment of acromegaly withdopamine agonists. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:713-35.
  46. Chanson P, Timsit J, Harris AG. Clinical pharmacokineticsof octreotide. Therapeutic applications in patients with pituitary tumours.Clin Pharmacokinet 1993;25:375-91.
  47. Lamberts SW, Uitterlinden P, del Pozo E. SMS 201-995induces a continuous decline in circulating growth hormone and somatomedin-Clevels during therapy of acromegalic patients for over two years. J ClinEndocrinol Metab 1987;65:703-10.
  48. Lamberts SW, Uitterlinden P, Schuijff PC, Klijn JG.Therapy of acromegaly with sandostatin: the predictive value of an acutetest, the value of serum somatomedin-C measurements in dose adjustment andthe definition of a biochemical ‘cure’. Clin Endocrinol (Oxf)1988;29:411-20.
  49. Liessum PA van, Hopman WPM, Pieters GFFM, Jansen JB,Smals AG, Rosenbusch G, et al. Postprandial gallbladder motility during longterm treatment with the long-acting somatostatin analog SMS 201-995 inacromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:557-62.
  50. Montini M, Gianola D, Pagani MD, Pedroncelli A, CaldaraR, Gherardi F, et al. Cholelithiasis and acromegaly: therapeutic strategies.Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:401-6.
  51. Lancranjan I, Bruns C, Grass P, Jacquet P, Jervell J,Kendall-Taylor P, et al. Sandostatin LAR: pharmacokinetics, pharmacodynamics,efficacy and tolerability in acromegalic patients. Metabolism 1995;44 Suppl1:18-26.
  52. Melmed S, Dowling RH, Frohman L, Ho K, Lamberts SWJ,LaMont JT, et al. Consensus statement: benefits versus risks of medicaltherapy for acromegaly. Am J Med 1994;97:468-73.